Kardiovaskuläre Erkrankungen und RASopathien

Herzerkrankungen stellen ein heterogenes Krankheitsbild dar. Sie können isoliert oder im Rahmen einer syndromalen Erkrankung auftreten.

Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
Panel-Untersuchung für HCM

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) stellt die häufigste erbliche Herzerkrankung dar und ist gekennzeichnet durch eine isolierte progressive Myokardhypertrophie, systolische und diastolische ventrikuläre Dysfunktion, Arrhythmien, plötzlichen Herztod und histopathologische Veränderungen wie Kardiomyozyten-Disarray und Myokardfibrose. Mutationen in Genen, die für Proteine des kontraktilen Apparats der Kardiomyozyten kodieren, wurden als Ursache der HCM identifiziert. Der klinische Verlauf der Erkrankung variiert aufgrund von umweltbedingten, genetischen und epigenetischen Faktoren stark, wobei sich einige Patienten im Kindesalter präsentieren, während andere bis ins späte Alter asymptomatisch bleiben. Die Patienten können entweder Symptome einer Herzinsuffizienz aufweisen, oder das erste Symptom kann der plötzliche Herztod aufgrund maligner ventrikulärer Arrhythmien sein. Aktuell gibt es bei der genetisch bedingten HCM keine kausale Therapie, so dass der Schwerpunkt auf einer Früherkennung asymptomatischer Risikopatienten durch molekulardiagnostische und klinische Screening-Untersuchungen von Familienmitgliedern liegt. Ziel ist es, den plötzlichen Herztod zu verhindern, ggf. durch ein Verbot der Teilnahme an sportlichen Wettkämpfen oder der Implantation von Defibrillatoren, sowie eine symptomatische Herzinsuffizienztherapie einzuleiten. Die genetische Diagnose ermöglicht es, asymptomatische Mutationsträger vor dem Ausbruch der klinischen Erkrankung zu identifizieren und damit frühzeitig zu behandeln.

Sollte die genetische Diagnostik der bekannten HCM-Gene unauffällig sein, sollte über Differentialdiagnosen der HCM nachgedacht werden:

• Stoffwechselerkrankungen:

Glykogenspeicherkrankheit mit Kardiomyopathie (PRKAG2)

Morbus Pompe (GAA)

Morbus Fabry (GLA)

Danon Krankheit (LAMP2)

Amyloidose (TTR)

• RASopathien:

Noonan Syndrom (PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, BRAF, LZTR1, MAP2K1, NRAS)

Costello Syndrom (HRAS)

CFC-Syndrom (BRAF, MAP2K2, KRAS)

• Neuromuskuläre Erkrankungen:

Friedreich Ataxie (FXN)

Myotonische Dystrophie (DMPK)

Morbus Niemann-Pick (NPC1)

Refsum Syndrom (PAHX)

• Mitochondriopathien:

Kearns-Sayre-Syndrom (mtDNA)

MELAS (mtDNA)

MERFF (mtDNA)

Dilatative Kardiomyopathie (DCM)
Panel-Untersuchung für DCM

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist gekennzeichnet durch eine Dilatation des linken Ventrikels und einer kontraktilen Dysfunktion. Mit einer Prävalenz von 1 auf 2.500 ist sie die am häufigsten diagnostizierte Kardiomyopathie. Etwa 40% der Patienten mit DCM weisen eine genetische Veränderung auf. Das Erkrankungsalter liegt gewöhnlich im 3.oder 4. Lebensjahrzehnt mit einem zusätzlichen Peak bei Kleinkindern. Eine klinische Variabilität sowie eine Variabilität des Erkrankungsbeginns und eine reduzierte Penetranz können selbst innerhalb einer Familie beobachtet werden. Die DCM kann isoliert vorkommen sowie auch im Rahmen einer syndromalen Erkrankung:

• Barth-Syndrom (TAZ)
• Carvajal-Syndrom (DSP)
• Duchenne’sche Muskeldystrophie (DMD)
• Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie (EMD, FHL1, LMNA)
• HFE-assoziierte hereditäre Hämochromatose (HFE)
• Distale Muskeldystrophie Typ Laing (MYH7)
• Gliedergürteldystrophie Typ IB (LMNA)
• Mitochondriopathie

Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC)
Panel-Untersuchung für ARVC

Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Ersatz des Herzmuskels durch Fettzellen. Insbesondere bei jungen Menschen und Sportlern besteht die Gefahr einer ventrikulären Tachykardie und plötzlichem Herztod. Die ARVC betrifft in erster Linie den rechten Ventrikel, wobei auch der linke Ventrikel betroffen sein kann. Das Krankheitsbild ist selbst innerhalb von Familien sehr variabel ausgeprägt. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt etwa 30 Jahre. Die genetische Diagnose ermöglicht es, asymptomatische Mutationsträger ggf. vor einem plötzlichen Herztod durch eine geeignete medikamentöse Therapie oder durch die Implantation eines Defibrillators zu schützen.

Linksventrikuläre non-compaction Kardiomyopathie (LVNC)
Panel-Untersuchung für LVNC

Die linksventrikuläre non-compaction Kardiomyopathie (LVNC) stellt die dritthäufigste Kardiomyopathie bei Kindern dar und ist gekennzeichnet durch ein zweischichtiges Myokard, das aus einer dünnen, verdichteten epikardialen Schicht und einer dicken, nicht verdichteten endokardialen Schicht mit zahlreichen prominenten ventrikulären Trabekeln und tiefen intertrabekulären Vertiefungen besteht. Es wird angenommen, dass die LVNC aus der fehlenden Verdichtung der endomyokardialen Schicht während der frühen Embryogenese resultiert. Wenn das embryonale Muster postnatal persistiert, ähnelt die Morphologie dem embryonalen „spongiformen“ Myokard. Die LVNC kann isoliert oder im Rahmen einer syndromalen Erkrankung auftreten.

Restriktive Kardiomyopathie (RCM)
Panel-Untersuchung für RCM

Die restriktive Kardiomyopathie ist eine sehr seltene Herzmuskelerkrankung, die durch funktionelle und nicht durch anatomische Befunde diagnostiziert wird. Sie führt zu einer erhöhten myokardialen Steifheit, die in einem raschen Anstieg des Ventrikeldrucks resultiert, trotz einer nur geringen Zunahme des Ventrikelvolumens.

Isolierte und syndromale Herzfehler
Paneluntersuchung

Angeborene Herzfehler (AHF) gehören zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen. Von 1000 Neugeborenen kommen 8-10 Kinder mit einem AHF auf die Welt Ein Drittel dieser Neugeborenen kommt mit einem schwerwiegenden Herzfehler auf die Welt, der schon im ersten Lebensjahr zwingend behandlungsbedürftig ist oder zum Tode führen kann. 

Zum jetzigen Zeitpunkt lassen sich jedoch nur ein kleiner Teil der Herzfehler anhand von genetischer Diagnostik aufklären. Bei Herzfehlern, die im Rahmen eines Syndroms mit weiteren Fehlbildungen vorkommen beträgt die Aufklärungsrate aktuell etwas 30% bei den isolierten Herzfehlern sogar nur etwa 10-15%. Grund hierfür sind unter anderem die reduzierte Penetranz und die klinische Variabilität. Es ist mittlerweile bekannt, dass gesunde Eltern Mutationsträger sein können und diese dann übertragen auf das Kind wo die Mutation dann einen Herzfehler hervorrufen kann. Dieser Zustand gestaltet die genetische Diagnostik sowie auch die genetische Beratung schwierig. 

Insgesamt etwa 15%-20% der Patienten mit AHF weisen zusätzlich noch weitere Fehlbildungen auf und sind somit dem syndromalen Formenkreis zu zuordnen. 8-10% dieser sogenannten syndromalen Herzfehler lassen sich durch unbalancierte Chromosomenstörungen wie Aneuplodien und strukturelle Chromosomenveränderungen einschließlich submikroskopischer Chromosomenveränderungen (CNV) erklären. Des weiteren treten Herzfehler treten auch bei vielen unterschiedlichen monogen vererbten Syndromen auf. Abzugrenzen sind diese syndromalen Herzfehler von der weitaus größeren Gruppe der isolierten Herzfehler, die jedoch aus genetischer Sicht noch größtenteils unerforscht ist.

Noonan-Syndrom
PTPN11, BRAF, KRAS, MAP2K1, MRAS, NRAS, RAF1, RASA2, RIT1, RRAS2, SOS1, SOS2 

Das Noonan-Syndrom ist gekennzeichnet durch ein charakteristisches Aussehen, einen grenzwertigen Kleinwuchs, sowie durch einen angeborenen Herzfehler und eine Entwicklungsverzögerung unterschiedlichen Ausmaßes. Andere klinische Auffälligkeiten umfassen ein Pterygium colli (Flügelfell), eine ungewöhnliche Brustform mit Pectus carinatum superior und Pectus excavatum inferior, einen Kryptorchismus, Gerinnungsstörungen, lymphatische Dysplasien sowie okuläre Anomalien. Obwohl die Geburtslänge in der Regel normal ist, befindet sich die endgültige Größe des Erwachsenen im unteren Bereich Normbereich.  Angeborene Herzfehler werden bei 50%-80% der Personen beobachtet. Die Pulmonalklappenstenose, oft mit Dysplasie, stellt den häufigsten Herzfehler dar und tritt bei 20%-50% der Personen auf. Eine hypertrophe Kardiomyopathie, die bei 20%-30% der Personen auftritt, kann bereits bei der Geburt vorhanden sein oder sich im Säuglings- oder Kindesalter entwickeln. Weitere strukturelle Defekte des Herzens sind Vorhof- und Ventrikelseptumdefekte, Pulmonalarterienstenosen und die Fallot’sche Tetralogie. Bis zu einem Viertel der Betroffenen können eine leichte geistige Entwicklungsstörung aufweisen. Zusätzlich werden Sprachstörungen bei Patienten mit Noonan-Syndrom beobachtet.

CFC-Syndrom
BRAF, MAP2K1, MAP2K2, KRAS

Das kardiofaziokutane (CFC) Syndrom ist gekennzeichnet durch kardiale Fehlbildungen (Pulmonalstenose und andere Klappendysplasien, Septumdefekte, hypertrophe Kardiomyopathie, Rhythmusstörungen), ein ausgeprägtes kraniofaziales Erscheinungsbild sowie kutane Fehlbildungen. Bei den Hautveränderungen handelt es sich um eine Xerosis, Hyperkeratosis, Ichthyosis, Keratosis pilaris, Ulerythema ophryogenes, Ekzeme, Pigmentflecken, Hämangiome und Palmoplantar-Hyperkeratosis. Das Haar ist typischerweise spärlich, lockig, fein oder dick, wollig oder brüchig; Wimpern und Augenbrauen können fehlen oder spärlich vorhanden sein. Die Nägel können dystroph oder schnell wachsend sein. Des weiteren weisen alle Patienten mit einem CFC-Syndrom eine leichte bis schwere geistige Entwicklungsstörung auf. Zusätzlich besteht ein erhöhtes Risiko für Neoplasien, insbesondere der akuten lymphoblastischen Leukämie.

Costello-Syndrom
HRAS

Das Costello-Syndrom ist gekennzeichnet durch ein Polyhydramnion sowie ein initial hohes Geburtsgewicht, während es im Säuglingsalter zu Ernährungsproblemen mit einer schweren Gedeihstörung kommen kann. Klinisch bestehen ein Kleinwuchs sowie eine motorische und geistige Entwicklungsstörung. Des weiteren fallen grobe Gesichtszüge mit vollen Lippen, einem großen Mund und einer großen Nasenspitze, sowie lockiges oder spärliches, feines Haar und weiche Haut mit tiefen Palmar- und Plantarfalten auf. Zusätzlich kommt es zur Entwicklung von Papillomen um Nase und Mund, sowie einer muskulären Hypotonie und Gelenklaxheit mit ulnarer Abweichung der Handgelenke und Finger. Etwa 20% der Patienten entwickeln eine hypertrophe Kardiomypathie. Angeborene Herzfehler wie Pulmonalklappenstenose sowie Herzrhythmusstörungen werden ebenfalls beobachtet.  Typisch ist eine relative oder absolute Makrozephalie. Ein postnatales Kleinhirnüberwachsen kann zur Entwicklung einer Chiari-I-Malformation mit assoziierten Anomalien wie Hydrozephalus oder Syringomyelie führen. Patienten mit Costello-Syndrom haben ein Lebenszeitrisiko von etwa 15% für bösartige Tumore wie Rhabdomyosarkom und Neuroblastom bei Kleinkindern und Urothelkarzinom der Blase bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen.

LEOPARD-Syndrom
PTPN11, RAF1, BRAF, MAP2K1

Das LEOPARD-Syndrom, oder auch Noonan-Syndrom mit multiplen Lentigines, ist gekennzeichnet durch Lentigines, einen Okulären Hypertelorismus, einer Pulmonalstenose, Anomalien der Genitalen, einer Wachstums-Retardierung und einer sensineuronalen Schwerhörigkeit (Deafness).  Die multiplen Lentigines treten als verstreute flache, schwarzbraune Makula auf, meist im Gesicht, am Hals und am oberen Teil des Rumpfes, wobei die Schleimhaut verschont bleibt. Im Allgemeinen treten Lentigines erst im Alter von vier bis fünf Jahren auf, nehmen dann aber bis zur Pubertät zu Tausenden zu. Einige Patienten mit LEOPARD-Syndrom weisen jedoch keine Lentigines auf. Etwa 85% der Betroffenen haben einen Herzfehler. Neben der Pulmonalstenose kann auch eine hypertrophe Kardiomyopathie, die typischerweise im Säuglingsalter auftritt und manchmal progressiv verläuft, beobachtet werden. Eine postnatale Wachstumsretardierung, die zu einem Minderwuchs führt, tritt bei weniger als 50% der Betroffenen auf, jedoch weisen die meisten Betroffenen eine Körpergröße unter der 25. Perzentile auf. Die sensorineurale Hörstörung tritt bei etwa 20% der Betroffenen auf. Etwas 30% der Patienten mit LEOPARD-Syndrom zeigen eine leichte geistige Entwicklungsstörung.

Legius-Syndrom
SPRED1

Das Legius-Syndrom ist gekennzeichnet durch das Auftreten von multiplen Café au lait-Flecken ohne das zusätzliche Vorhandensein von Neurofibromen oder anderen Tumormanifestationen wie bei der Neurofibromatose Typ 1. Weitere klinische Auffälligkeiten sind: intertriginöse Sommersprossen, Lipome, Makrozephalie sowie eine Lernbehinderung und Entwicklungsverzögerung oder ein Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADHS). Aktuell sind nur wenige Patienten (weniger als 300) mit einem Legius-Syndrom beschrieben.

Long-QT-Syndrom (LQTS)
Romano-Ward-Syndrom: KCNH2, KCNQ1, SCN5A, AKAP9, ANK2, CACNA1C, CALM1, CALM2, CAV3, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5, SCN4B, SNTA1

Jerwell-Lange-Nielsen-Syndrom: KCNE1, KCNQ1

Das Long -QT-Syndrom (LQTS) ist ein genetisch bedingtes primäres Arrhythmiesyndrom mit einer Störung der Reizweiterleitung der Herzmuskelzellen. Dadurch kann es zu lebensbedrohlichen Arrhythmien kommen und in seltenen Fällen sogar zum plötzlichen Herztod. Zu den klinischen Symptomen gehören Herzklopfen, plötzliche Bewusstlosigkeit (Synkopen) und Krampfanfälle als Folge von ventrikulären Arrhythmien, klassischerweise Torsade de Pointes. Ausgelöst werden diese Symptome durch eine Fehlfunktion der Ionenkanäle, wodurch es zu einer verzögerten Repolarisation des Aktionspotentials kommt und sich dadurch das QT-Intervall verlängert. Aktuell gibt es 17 verschiedene Subtypen des LQTS, die mit Mutationen in 15 autosomal-dominanten Genen assoziiert sind. Es kann dabei zwischen dem Romano-Ward-Syndrom (LQT1-15) und dem Jervell-Lange-Nielsen Syndrom mit zusätzlicher Schwerhörigkeit (JLN1/2) unterschieden werden.

Bei Verdacht auf ein LQTS sollte immer eine ausführliche Familienanamnese über drei Generationen erhoben werden. Es sollte insbesondere nach plötzlichen Todesfällen, Synkopen oder Krampfanfällen gefragt werden. Die kardiologische Basisdiagnostik umfasst zunächst ein 12-Kanal-Ruhe-EKG, sowie ein Belastungs-EKG und ein Langzeit-EKG. Eine echokardiographische Untersuchung sollte ebenso durchgeführt werden, um mögliche strukturelle Fehlbildungen des Herzens auszuschließen. Eine kausale Therapie des LQTS ist derzeit nicht möglich. Ziel ist es, eine frühzeitige Diagnose zu stellen, um eine adäquate symptomatische Therapie zu ermöglichen und den Lebensstil entsprechend anzupassen, so dass das Risiko eines plötzlichen Herztodes gesenkt werden kann.

Brugada-Syndrom
ABCC9, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, FGF12, GPD1L, HCN4, KCND2, KCND3, KCNE5, KCNE3, KCNH2, KCNJ8, PKP2, RANGRF, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN5A, SCN10A, SEMA3A, SLMAP, TRPM4

Das Brugada-Syndrom ist gekennzeichnet durch Herzleitungsveränderungen (ST-Strecken-Anomalien der Ableitungen V1-V3 im EKG und ein hohes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien), die zum plötzlichen Tod führen können. Das Brugada-Syndrom tritt vor allem im Erwachsenenalter auf, obwohl das Alter bei der Diagnose vom Säuglingsalter bis zum späten Erwachsenenalter reichen kann. Das mittlere Alter des plötzlichen Todes liegt bei etwa 40 Jahren. Bei wiederkehrenden Synkopen, Kammerflimmern, selbst-terminierenden polymorphen ventrikulären Tachykardien, sowie Herzstillstand und einer positiven Familienanamnese für plötzlichen Herztod und den typischen EKG-Auffälligkeiten sollte eine Diagnostik hinsichtlich des Brugada-Syndroms erfolgen. Zusätzliche sollte gegebenenfalls auch bei plötzlichem Kindstod (SIDS) und bei einem plötzlichen unerwarteten nächtlichen Tod an ein Brugada-Syndrom gedacht werden. Betroffene, die bereits eine Vorgeschichte mit Synkope und Herzstillstand hatten, sollten einen Defibrillator eingesetzt bekommen.

Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)
CALM1, CASQ2, RYR2, TRDN

Die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) ist gekennzeichnet durch episodische Synkopen, die bei Personen ohne strukturelle Herzanomalien während körperlicher Betätigung oder akuter Emotion auftreten. Die zugrundeliegende Ursache dieser Episoden ist erklärt durch den Beginn einer schnellen ventrikulären Tachykardie, die entweder bidirektional oder polymorph aussehen kann. Eine spontane Erholung kann eintreten, wenn es zur Persistenz der Rhythmusstörung kommt. Die ventrikuläre Tachykardie kann jedoch auch in Kammerflimmern übergehen und dadurch zum plötzlichen Tod führen, wenn eine kardiopulmonale Wiederbelebung nicht ohne weiteres möglich ist. Das erste Ereignis einer synkopale Episode tritt häufig zwischen dem siebten und zwölften Lebensjahr auf, jedoch wurden auch seltene Fälle der Erstmanifestation im vierten Lebensjahrzehnt beobachtet. Unbehandelt ist die CPVT hochgradig tödlich, da etwa 30% der Betroffenen mindestens einen Herzstillstand und bis zu 80% einen oder mehrere synkopische Anfälle erleiden. Die Gefahr ist, dass der plötzliche Tod die erste Manifestation der Krankheit sein kann.

Short-QT-Syndrom (SQTS)
CACNA1C, CACNB2, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, SCN5A SLC4A3

Das Short-QT-Syndrom (SQTS) ist eine seltene genetische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch kurze QT-Intervalle und mit einem plötzlichen Herztod einhergeht. Die Ausprägung der Erkrankung kann sehr variabel sein, von keinen Beschwerden bis hin zu Schwindel, Synkopen und sogar zum plötzlichen Herztod aufgrund von Kammerflimmern. Die Herzrhythmusstörungen können jederzeit vom frühen Kindesalter bis ins hohe Alter auftreten, jedoch werden die meisten Fälle bereits in jungen Jahren beobachtet. Zusätzlich besteht eine männliche Dominanz des SQTS. Die Prävalenz von SQTS wird auf 0,02-0,1% geschätzt