RASopathie
Noonan-Syndrom:
PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, SHOC2, RIT1, RRAS, CBL, SOS2, RASA2, LTZR1
Das Noonan-Syndrom ist gekennzeichnet durch ein charakteristisches Aussehen, einen grenzwertigen Kleinwuchs, sowie durch einen angeborenen Herzfehler und eine Entwicklungsverzögerung unterschiedlichen Ausmaßes. Andere klinische Auffälligkeiten umfassen ein Pterygium colli (Flügelfell), eine ungewöhnliche Brustform mit Pectus carinatum superior und Pectus excavatum inferior, einen Kryptorchismus, Gerinnungsstörungen, lymphatische Dysplasien sowie okuläre Anomalien. Obwohl die Geburtslänge in der Regel normal ist, befindet sich die endgültige Größe des Erwachsenen im unteren Bereich Normbereich. Angeborene Herzfehler werden bei 50%-80% der Personen beobachtet. Die Pulmonalklappenstenose, oft mit Dysplasie, stellt den häufigsten Herzfehler dar und tritt bei 20%-50% der Personen auf. Eine hypertrophe Kardiomyopathie, die bei 20%-30% der Personen auftritt, kann bereits bei der Geburt vorhanden sein oder sich im Säuglings- oder Kindesalter entwickeln. Weitere strukturelle Defekte des Herzens sind Vorhof- und Ventrikelseptumdefekte, Pulmonalarterienstenosen und die Fallot’sche Tetralogie. Bis zu einem Viertel der Betroffenen können eine leichte geistige Entwicklungsstörung aufweisen. Zusätzlich werden Sprachstörungen bei Patienten mit Noonan-Syndrom beobachtet.
CFC-Syndrom:
BRAF, MAP2K1, MAP2K2, KRAS
Das kardiofaziokutane (CFC) Syndrom ist gekennzeichnet durch kardiale Fehlbildungen (Pulmonalstenose und andere Klappendysplasien, Septumdefekte, hypertrophe Kardiomyopathie, Rhythmusstörungen), ein ausgeprägtes kraniofaziales Erscheinungsbild sowie kutane Fehlbildungen. Bei den Hautveränderungen handelt es sich um eine Xerosis, Hyperkeratosis, Ichthyosis, Keratosis pilaris, Ulerythema ophryogenes, Ekzeme, Pigmentflecken, Hämangiome und Palmoplantar-Hyperkeratosis. Das Haar ist typischerweise spärlich, lockig, fein oder dick, wollig oder brüchig; Wimpern und Augenbrauen können fehlen oder spärlich vorhanden sein. Die Nägel können dystroph oder schnell wachsend sein. Des weiteren weisen alle Patienten mit einem CFC-Syndrom eine leichte bis schwere geistige Entwicklungsstörung auf. Zusätzlich besteht ein erhöhtes Risiko für Neoplasien, insbesondere der akuten lymphoblastischen Leukämie.
Costello-Syndrom:
HRAS
Das Costello-Syndrom ist gekennzeichnet durch ein Polyhydramnion sowie ein initial hohes Geburtsgewicht, während es im Säuglingsalter zu Ernährungsproblemen mit einer schweren Gedeihstörung kommen kann. Klinisch besteht ein Kleinwuchs sowie eine motorische und geistige Entwicklungsstörung. Des weiteren fallen grobe Gesichtszüge mit vollen Lippen, einem großen Mund und einer großen Nasenspitze, sowie lockiges oder spärliches, feines Haar und weiche Haut mit tiefen Palmar- und Plantarfalten auf. Zusätzlich kommt es zur Entwicklung von Papillomen um Nase und Mund, sowie einer muskulären Hypotonie und Gelenklaxheit mit ulnarer Abweichung der Handgelenke und Finger. Etwa 20% der Patienten entwickeln eine hypertrophe Kardiomypathie. Angeborene Herzfehler wie Pulmonalklappenstenose sowie Herzrhythmusstörungen werden ebenfalls beobachtet. Typisch ist eine relative oder absolute Makrozephalie. Ein postnatales Kleinhirnüberwachsen kann zur Entwicklung einer Chiari-I-Malformation mit assoziierten Anomalien wie Hydrozephalus oder Syringomyelie führen. Patienten mit Costello-Syndrom haben ein Lebenszeitrisiko von etwa 15% für bösartige Tumore wie Rhabdomyosarkom und Neuroblastom bei Kleinkindern und Urothelkarzinom der Blase bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen.
LEOPARD-Syndrom:
Stufe 1: PTPN11, RAF1
Stufe 2: BRAF, MAP2K1
Das LEOPARD-Syndrom, oder auch Noonan-Syndrom mit multiplen Lentigines ist gekennzeichnet durch Lentigines, einen Okulären Hypertelorismus, einer Pulmonalstenose, Anomalien der Genitalen, einer Wachstums-Retardierung und einer sensineuronalen Schwerhörigkeit (Deafness). Die multiplen Lentigines treten als verstreute flache, schwarzbraune Makula auf, meist im Gesicht, am Hals und am oberen Teil des Rumpfes, wobei die Schleimhaut verschont bleibt. Im Allgemeinen treten Lentigines erst im Alter von vier bis fünf Jahren auf, nehmen dann aber bis zur Pubertät zu Tausenden zu. Einige Patienten mit LEOPARD-Syndrom weisen jedoch keine Lentigines auf. Etwa 85% der Betroffenen haben einen Herzfehler. Neben der Pulmoalstenose kann auch eine hypertrophe Kardiomyopathie, die typischerweise im Säuglingsalter auftritt und manchmal progressiv verläuft, beobachtet werden. Eine postnatale Wachstumsretardierung, die zu einem Minderwuchs führt, tritt bei weniger als 50% der Betroffenen auf, jedoch weisen die meisten Betroffenen eine Körpergröße unter der 25. Perzentile auf. Die sensorineurale Hörstörung tritt bei etwa 20% der Betroffenen auf. Etwas 30% der Patienten mit LEOPARD-Syndrom zeigen eine leichte geistige Entwicklungsstörung.
Legius-Syndrom:
SPRED1
Das Legius-Syndrom ist gekennzeichnet durch das Auftreten von multiplen Café au lait Flecken ohne das zusätzliche Vorhandensein von Neurofibromen oder anderen Tumormanifestationen wie bei der Neurofibromatose Typ 1. Weitere klinische Auffälligkeiten sind: intertriginöse Sommersprossen, Lipome, Makrozephalie sowie eine Lernbehinderung und Entwicklungsverzögerung oder ein Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADHS). Aktuell sind nur wenige Patienten (weniger als 300 ) mit einem Legius-Syndrom beschrieben.
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